科学家们使用了一种名为CRISPR/Cas9的基
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因编辑方法来生成老鼠，这种老鼠能忠实地模仿新生儿致命的呼吸系统疾病，使他们的嘴唇和皮肤变成蓝色。新的实验室模型使研究人员能够查明这种疾病的病因，并开发出一种潜在的、迫切需要的纳米颗粒治疗方法。辛辛那提儿童医院医学中心(Cincinnati Children’s Hospital Medical Center)的研究人员在《柳叶刀》杂志(the lancet)上发表了研究结果 美 365个最可怕的风俗
辛辛那提儿童围产期再生医学中心的医学博士兼首席研究员Vlad Kalinichenko说:“除了肺移植，没有其他有效的治疗方法，因此迫切需要新的保湿产品排行榜治疗方法。”“我们确定了一种纳米颗粒治疗策略，以增加肺泡毛细血管的数量，并帮助至少一部分患有这种先天性肺病的婴儿保持呼吸功能。”
这种疾病长期以来一直与FOXF1基因突变有关，FOXF1基因是胚胎肺发育的重要调控因子。据研究人员称，在这项研究之前，剩下的谜题是驱动ACDMPV的精确微生物过程。
打开STAT3连接
Kalinichenko实验室与休斯顿贝勒医学院Pawel Stankiewicz医学博士的团队合作，分析了ACDMPV患者的遗传信息，从而产生了第一个临床相关的ACDMPV动物模型。他们使用CRISPR/Cas9在小鼠体内重新创建了人类FOXF1突变。CRISPR-Cas9通过使用一种酶来剪切DNA序列的特定部分，并在需要的位置重新连接松散的末端，从而改变细胞的基因构成，从而实现精确的基因编辑。
作者写道，有了临床精确的ACDMPV小鼠模型，科学家们克服了理解这种疾病如何发展的长期障碍。
这项工作还依赖于对来自生物试验的临床和实验室数据的广泛生物信息学分析。这包括一种叫做ChIP-Seq的技术(分析蛋白质与
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dna的相互作用)和整个外显子组测序(揭示基因所有蛋白质编码区域的排列)。通过研究肺细胞中与FOXF1基
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因相关的蛋白-DNA相互作用，研究人员发现，在FOXF1核蛋白的S52F DNA结合位点存在一个涉及FOXF1的特异性位点突变。该突变阻断了多个下游靶基因的分子信号传导，这些基因参与了肺血公务员改革
管的形成。他们还发现，S52F 橱柜清洁 FOXF1突变蛋白不与STAT3蛋白相互作用。这种联系对于刺激新生肺血管的发育至关重要。这导致了发育中的肺中STAT3的缺乏和肺循环系统的不正常形成。
研究人员还发现，在ACDMPV患者捐赠的样本中，FOXF1基因有特定点突变的患者，STAT3缺乏。作者提出理论，用STAT3治疗新生小鼠会刺激肺部血管的发育，但他们必须弄清楚如何将蛋白质输送到肺部。
STAT3纳米颗粒溶液
研究人员转向纳米颗粒技术
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，将STAT3微型基因导入新生小鼠的肺部。他们为所谓的聚乙烯亚胺(PEI)纳米颗粒创造了一种新的配方。明胶样的PEI纳米颗
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粒可以通过静脉注射将治疗性遗传物质带到身体的不同部位。研究作者说，PEI纳米颗粒的不同配方目前正在其他机构的成人癌症临床试验中进行测试。用STAT3 DNA治疗S52F FOXF1突变新生小鼠，可恢复内皮细胞形成肺血管的能力。这刺激了动物的血管生长和肺泡气囊的形成。
Kalinichenko说:“如果PEI纳米颗粒的疗效在正在进行的成人癌症临床试验中得到证实，PEI可以考虑用于ACDMPV患儿的STAT3基因治疗。”“考虑到ACDMPV是一种罕见的疾病，需要多中心临床试验来评估STAT3基因治疗ACDMPV新生儿和婴儿的疗效。”
这项研究的第一作者Arun Pradhan博士是Kalinichenko实验室的研究员。
这项研究的资金支持来自美国国立卫生研究院(HL84151、HL141174、HL123490、HL137203、HL132849)和美国罕见病国家组织(National Organization
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for Rare Disorders)。
