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阿尔茨海默氏症:合成蛋白质阻断有毒的-淀粉样蛋白

放大字体  缩小字体 来源:爱发布 2024-12-03 07:00  浏览次数:75

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阿尔茨海默病是一种持续不断的疾病,在这种病中,有毒的-淀粉样蛋白簇聚集在脑细胞中。现在,科学家们已经设计出一种合成肽,或小蛋白,可以在β-淀粉样蛋白早期和最有害的阶段阻断它。
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一项新的研究可能已经发现了一种方法,可以在阿尔茨海默氏症早期阶段阻止它对大脑造成的损害。

这种合成肽只有23个氨基酸,可折叠成一种叫做α片的结构。这些薄片与早期的小块-淀粉样蛋白结合,阻止它们形成更大的团块。

来自西雅图华盛顿大学(UW)和美国其他研究中心的一个团队设计和生产了这种合成肽,并在细胞和动物身上进行了测试。

试验表明,肽片减少了-淀粉样蛋白对培养的人

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类脑细胞的毒性影响。在阿尔茨海默病动物模型中,这些薄片还能阻止早期形式的-淀粉样蛋白。

美国国家科学院院刊不久将发表一篇关于这项研究的论文。

研究人员说,这些发现可能会导致清除早期形式的有毒-淀粉样蛋白的治疗。他们也看到了用这种肽作为在症状出现之前诊断阿尔茨海默病测试的基础的潜力。

毒性-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的一个显著特征。但并不是所有形式的-淀粉样蛋白都是有毒的。脑细胞,或神经元,以一种称为单体的简单形式制造蛋白质。-淀粉样蛋白的单体在脑细胞中起着重要的作用。

然而,在阿尔茨海默氏症患者中,-淀粉样蛋白单体聚集成低聚体,其中最多可含有12个单体。

 

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蛋白质沉积的形成是一种疾病的典型特征,在这种疾病中,蛋白质不能正确地折叠成其工作所需的形状。

在阿尔茨海默氏症中,低聚物继续生长成更长的形状,最终形成更大的沉积物或斑块。

起初,科学家们认为斑块是产生阿尔茨海默病症状的-淀粉样蛋白中毒性最强的一种,如记忆力和思维能力的丧失。

然而,由于越来越多的证据,越来越多的专家认为-淀粉样蛋白的早期低聚物阶段对脑细胞的毒性最大。

研究人员设计了合成肽片,以-淀粉样蛋白为目标,当它处于低聚物形成阶段。

“这是,”华盛顿大学生物工程学教授、相应研究的作者瓦莱丽·达格特(Valerie Daggett)说,“针对的是由有毒低聚物形成的[-淀粉

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样蛋白]的特定结构。”

她补充说,这项研究表明,有可能设计出一种合成肽片,它的结构“补充”了β-淀粉样蛋白的结构,因为它呈现出一种有毒的形式,“同时保留了具有生物活性的单体”。

在细胞中制造蛋白质的过程最终会产生各种三维形状的分子。第一阶段包括将长链折叠成几种基本形状之一。

Daggett教授的团队在早期的工作中发现了这样一写字楼图片种基本形状——阿尔法图,他们在计算机上模拟了蛋白质的生成。

最近的研究表明,-淀粉样低聚物在形成较长团块和斑块时呈-片状。

它还表明,合成的肽片只与-淀粉样低聚物结合,这中和了它们的毒性。

该团队使用传统的和最先进的分光镜来观察-淀粉样蛋白如何在培养的人类脑细胞中从单体发展到低聚体再到斑块。

他们还证实低聚物对脑细胞的危害比斑块更大。这一发现支持了在没有阿尔茨海默病的人的大脑中发现-淀粉样斑块的研究。

研究小组发现,用合成肽片处理阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织样本,可使-淀粉样蛋白低聚物减少82%。

此外,用合成肽片处理活老鼠,24小时内使其-淀粉样低聚物水平降低40%。

该团队还对另一种常见的阿尔茨海默病模型——蠕虫——进行了实验 秀丽隐杆线虫。这些结果表明,用合成肽片治疗可延迟因-淀粉样蛋白引起的瘫痪。

处理过的蠕虫以产生-淀粉样蛋白的细菌为食时产生的肠道损伤也较少。

最后,研究人员证明,有可能使用合成肽片来测试-淀粉样低聚物的水平。

达格特教授和她的团队已经在用合成肽片的新版本进行实验,以发现那些能更有效地中和-淀粉样低聚物的新版本。

 


[-淀粉样蛋白]肯定在阿尔茨海默病中起主导作用,但尽管历史上人们一直关注斑块,但越来越多的研究表明-淀粉样蛋白低聚物是破坏神经元的有毒物质。”


瓦莱丽Daggett教授

 

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